Die WHO warnt davor, dass bis 2050 “ohne dringende, koordinierte Maßnahmen” jährlich 10 Millionen Menschen aufgrund von antimikrobieller Resistenz (AMR) sterben werden. Wenn dies Realität wird, würde AMR Krebs als führende Todesursache in der westlichen Welt überholen und tödlicher als die aktuelle COVID-19-Pandemie werden. COVID-19 hat wahrscheinlich die Verbreitung von AMR erheblich beschleunigt, da der Einsatz von Antibiotika in den letzten 18 Monaten stark zugenommen hat, und es gibt Berichte über die unkontrollierte Verschreibung von Breitspektrum-Antibiotika an alle stationären Patienten.

Trotz dieser Dringlichkeit gibt es derzeit nur 43 Antibiotika in klinischen Studien, wobei nur eine Minderheit neue Wirkstoffklassen repräsentiert. Von diesen ist keines gegen kritische Gram-negative Erreger wirksam. Im Vergleich dazu befinden sich zurzeit über 1000 Krebsmedikamente in klinischen Studien und seit 2020 wurden über 6000 klinische Studien zur potenziellen Behandlung von COVID-19 eingeleitet.

Der überwiegende Teil der heutigen Medikamente besteht aus rein organischen Molekülen. Organische Moleküle bestehen aus weniger als 10% der Elemente des Periodensystems. Übergangsmetalle können Koordinationsverbindungen mit organischen Liganden bilden, die hochgradig vielfältige dreidimensionale Strukturen bilden, welche über die kovalenten Grenzen eines typischen Kohlenstoffatoms hinausgehen. Die Verwendung von Metallkomplexen als Medikamente wurde durch die Entdeckung und Anwendung des Antikrebsmittels Cisplatin im Jahr 1978 eingeleitet. Dieses und deren Analoga werden heute noch in der Mehrheit der chemotherapeutischen Behandlungen eingesetzt. Seitdem wurden mehrere klinische Studien mit Medikamenten durchgeführt, die Metalle wie Titan, Eisen, Kupfer, Gallium, Ruthenium, Palladium, Silber, Gold oder Bismut enthalten (mit mehreren weiteren in der Entwicklung). Dies zeigt, dass Metallkomplexe als nicht schädliche Medikamentenkandidaten geeignet sind. Eine der einzigartigen Eigenschaften von Metallkomplexen als Medikamente ist ihr Zugang zu vielen verschiedenen und einzigartigen Wirkungsweisen. Diese reichen von von Redoxreaktionen, Erzeugung reaktiver Sauerstoffarten oder katalytischer Erzeugung anderer aktiver Spezies über Ligandenaustausch oder ausgelöste Ligandenfreisetzung bis hin zu allgemeiner kompetitiver oder kovalenter Hemmung von Enzymen oder Bindung an Proteine. Viele dieser Wirkungsweisen sind mit rein organischen Verbindungen schwierig oder sogar unmöglich zu erreichen.

In jüngsten Studien konnten wir zeigen, dass Metallkomplexe potenziell bessere Kandidaten für Antibiotika sind als rein organische Verbindungen. Eine vergleichende Analyse von antimikrobiellen Daten zu 300.000 Verbindungen, darunter ~1000 Metallkomplexe, zeigte, dass letztere eine 10-mal höhere Trefferquote aufwiesen. Gleichzeitig konnten wir nachweisen, dass die Metallkomplexe keine höhere in-vitro-Toxizitätsrate im Vergleich zu organischen Molekülen aufwiesen, was der Vorstellung einer allgemeinen Metalltoxizität widerspricht.

Seitdem haben wir begonnen, verschiedene Klassen von Metallkomplexen genauer zu untersuchen, um weitere Daten zu ihrer Aktivität gegenüber einem breiteren Spektrum von antibiotikaresistenten Bakterien zu sammeln, sowie vorläufige in-vivo-Daten zu sammeln. In unserer aktuellen Arbeit erforschen wir sowohl neue Metallkomplexe auf ihr antimikrobielles Potenzial als auch den Wirkmechanismus unserer führenden Verbindungen, um die weitere Entwicklung zu lenken.

Nahezu alle Antibiotika sind darauf optimiert, ein einzelnes molekulares Ziel in einem Bakterium effektiv anzugreifen. Obwohl dies sie sehr wirksam macht, ist dies auch ihre Achillesferse, da dies einen starken selektiven Druck für Mutationen erzeugt, die das molekulare Ziel verändern oder das Antibiotikum aus dem Inneren der bakteriellen Zelle entfernen. Die photodynamische Therapie (PDT) funktioniert durch die lokale Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch einen Photosensibilisator (PS), wenn er mit spezifischen Lichtwellenlängen bestrahlt wird. Durch präzises Targeting des PS auf erkranktes Gewebe wird sichergestellt, dass die Bestrahlung ROS nur in einem eng definierten Bereich abgibt und zu einer unspezifischen Schädigung mehrerer zellulärer Ziele führt. PDT wird bereits erfolgreich in der Krebstherapie eingesetzt. Die Anwendung dieser Prinzipien bei der Entwicklung von antimikrobiellen Wirkstoffen der nächsten Generation (antimikrobielle PDT; aPDT) ist ein aufstrebendes Forschungsgebiet mit viel Potenzial.

Wir arbeiten an der Entwicklung gezielter und effizienter metallbasierter Photosensibilisatoren für aPDT gegen lokalisierte bakterielle Infektionen.

Der chemische Raum ist unglaublich weitläufig. Schätzungen zufolge gibt es rund 10⁶⁰ “medikamentenähnliche” organische Moleküle, wobei alle Übergangsmetalle ausgeschlossen sind. Es ist leicht zu erkennen, dass die Permutationen nahezu endlos sind, wenn man alle möglichen Liganden über alle möglichen Metalle durchiteriert. Angesichts dieses unerforschten und einschüchternden Raums von Metallkomplexen ist ein effizienter und strategisch gesteuerter Ansatz für seine Erforschung erforderlich. Maschinelles Lernen hat viele Fortschritte in den Bereichen der organischen Chemie und Medizin ermöglicht. Allerdings wurde es nur spärlich auf Metallkomplexe angewendet und noch gar nicht in der anorganischen medizinischen Chemie. Unser Ziel ist es, hochmoderne maschinelle Lernalgorithmen zusammen mit neu entwickelten Darstellungen für Metallkomplexe einzusetzen, um den Raum der Metallkomplexe effizient auf antimikrobielle Aktivität zu erkunden.

Metalle in der Medizin

• Metallodrugs are unique: opportunities and challenges of discovery and development

• Classification of Metal-Based Drugs according to Their Mechanisms of Action

Metall-basierende Antimikrobielle Wirkstoffe

• Metal Complexes, an Untapped Source of Antibiotic Potential

• Coordination Complexes to Combat Bacterial Infections: Recent Developments, Current Directions and Future Opportunities

• Recent Studies on the Antimicrobial Activity of Transition Metal Complexes of Groups 6–12

• Bio-Organometallic Derivatives of Antibacterial Drugs

aPDT

• Synthesis, Characterization, and Biological Evaluation of New Ru(II) Polypyridyl Photosensitizers for Photodynamic Therapy

• Antimicrobial Photodynamic Therapy: A New Paradigm in the Fight Against Infections

• Antimicrobial photodynamic therapy – what we know and what we don’t

Maschinelles Lernen in der Antibiotikaforschung

• A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery

• Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii